Năm 1998, Tautou tham gia cuộc thi tìm kiếm ngôi sao do kênh truyền hình Canal+ tài trợ gọi là "Jeunes Premiers" (Các người trẻ ra mắt) và đoạt giải nữ diễn viên trẻ xuất sắc nhất ở Liên hoan diễn viên trẻ Béziers lần thứ 9. Cô được Tonie Marshall chú ý và cho đóng một vai trong phim Vénus beauté (institut) năm 1999. Phim này đã đoạt giải César. Năm 2000, cô đoạt Giải Suzanne Bianchetti.

Năm 2001 Tautou nổi tiếng thế giới khi diễn vai chính trong phim Le Fabuleux Destin d'Amélie Poulain (Amélie). Tháng 6 năm 2004 cô được mời tham gia Viện Hàn lâm Khoa học và Nghệ thuật Điện ảnh (AMPAS).[6] Cô trở thành hội viên của viện này từ ngày 1.9.2006.

Năm 2005, Tautou sang Hollywood đóng phim Mật mã Da Vinci, đối diện với Tom Hanks, một phim chuyển thể từ tiểu thuyết bán chạy nhất của Dan Brown do Ron Howard đạo diễn và phát hành tháng 5 năm 2006. Sau đó cô diễn xuất chung với Gad Elmaleh trong phim Hors de prix (Priceless) của Pierre Salvadori, phát hành ngày 13.12. 2006. Phim này được so sánh với phim Breakfast at Tiffany's.

Năm 2007 Tautou diễn chung với Guillaume Canet trong phim Ensemble, c'est tout (2007) của Claude Berri, một phim chuyển thể từ tiểu thuyết của Anna Gavalda. Năm 2008 cô đóng vai chính trong phim tiểu sử của nhà thiết kế thời trang Coco Chanel. Phim này bắt đầu quay ở Paris từ tháng 9 năm 2008, dưới tên Coco avant Chanel, do Anne Fontaine đạo diễn.[7][8][9] và được phát hành ở Pháp ngày 22.4.2009.Kịch bản của phim mới[10] một phần dựa trên quyển "L’Irrégulière" của Charles-Roux.Ngoài việc xúc tiến phim tiểu sử mới Coco Chanel trong tháng 5/2008, Tautou cũng được bổ nhiệm làm người mẫu quảng cáo sắp tới cho Chanel No. 5, thay thế Nicole Kidman. Cô cũng đóng phim quảng cáo của Jean-Pierre Jeunet, phát hành năm 2009.[11][12][13]